Hartklepoperaties in de toekomst wellicht overbodig

Met hart en ziel

Hij is medeoprichter van Xeltis. Een spin-off van de TU Eindhoven en één van de meest belovende startups op medisch-technologisch gebied wereldwijd. Het bedrijf ontwikkelt ‘levende’ hartkleppen van biologisch afbreekbare polymeren die meerdere hartklepoperaties in de toekomst wellicht overbodig kunnen maken. Vooral een uitkomst bij kinderen. De drive van Martijn Cox: “Ik wil leren begrijpen en stop pas als ik dat ook echt doe. Opgeven past niet bij mij.”

Die dag in Boedapest krijgt voor het eerst een patiënt ‘zijn’ kunststof hartklep. Na 12 jaar onderzoek, is dit het moment waar hij al die tijd naar heeft uitgekeken. Martijn Cox mag er in de operatiekamer bij zijn. Met knikkende knieën volgt hij de handelingen van de arts. “De operatie ging, natuurlijk, zo’n chirurg doet niks anders, goed. Toch, het was een raar en bijzonder gevoel, zo spannend. Je hebt vanaf het begin een droom, het ontwikkelen van een afbreekbare kunststof hartklep. Maar het moet wel werken.” Dan: “Ja, het gaat goed met de patiënt. Net zoals met de andere kinderen die intussen onze hartklep dragen. Maar we zijn er nog niet. We moeten nog veel meer leren begrijpen.”

Grootmeesters

Hij komt een beetje schuchter over, bedeesd. Was vroeger “een rustig jongetje, beetje verlegen.” Hij speelt graag buiten, kan goed schaken. Leert hij van zijn vader: “Toen die niet meer van mij kon winnen, stuurde hij mij naar een schaakclub.” Hij versloeg wel eens jongens die nu grootmeesters zijn, maar nee, zijn ambities lagen elders. Al vroeg op de middelbare school weet hij wat hij wil: biomedische technologie studeren, aan de Technische Universiteit Eindhoven. Een nieuwe studie in die tijd. “Ik behoorde tot de derde lichting.” Hij is goed in exacte vakken en houdt van biologie; beide komen in die studie samen. Medicijnen of farmacie, nee, niks voor hem. “Ik heb een hekel aan dingen uit mijn hoofd leren. Daar ben ik veel te lui voor. Rijtjes woorden leren, daar word ik niet enthousiast van. Ik wil niet stampen, maar leren begrijpen. Ik stop pas als ik iets begrijp. Opgeven past niet bij mij.”

Lichaam en technologie

Voor de niet-kenners: biomedische technologie is een verzamelnaam voor ontwikkelingen binnen de biomedische wetenschap en technologie. Het heeft raakvlakken met natuurkunde, scheikunde, elektrotechniek, informatica, werktuigbouwkunde, biologie en fysiologie. Biomedische ingenieurs proberen ziekten te begrijpen en ontwikkelen apparatuur om die te diagnosticeren en behandelen. Bioprocestechnologie in Wageningen is een vergelijkbare studie, zegt Cox. “Maar daar houden ze zich meer bezig met voeding. Ik heb meer interesse in het menselijk lichaam. Wil weten hoe dat werkt en hoe je de werking ervan kunt ontrafelen en waar nodig verbeteren. Daarvoor kun je allerlei wiskundige en scheikundige modellen ontwerpen.”

Verbrandingsmotor

De mens als een wiskunde formule? Dat vergt enige uitleg. Cox: “Ons lichaam is een verbrandingsmotor die leeft op eiwitten en koolhydraten. Beiden geven je energie. Je kunt heel goed wiskundig berekenen hoeveel je daarvan nodig hebt voordat je een belangrijke sportprestatie moet leveren.” Denk aan wielrenners, langebaanschaatsers of marathonlopers. Ja, hij loopt zelf ook halve marathons, maar dan is hij vooraf niet in de weer met rekensommetjes of wiskundige formules om te checken of hij wel voldoende heeft gegeten. “Met behulp van scheikunde kun je goed naar ziekten kijken. Wanneer je weet welke eiwitten een cruciale rol bij ziekteprocessen spelen, kun je moleculen maken om de aanmaak van die eiwitten te remmen of juist te activeren. En daarvan vallen medicijnen te maken.”

Zinvol en impact

Orthesen, prothesen, een pacemaker, een kunstlens en (computer)apparatuur gebruikt bij chirurgische ingrepen: het zijn slechts enkele voorbeelden van biomedische technologische realisaties. Cox wordt tijdens zijn studie al snel gegrepen door onderzoek naar kunstmatige hartkleppen waar ze zich in Eindhoven onder meer mee bezighouden. “Een hartklep ontwikkelen geeft me meer voldoening dan het ontwikkelen van een nieuw soort stofzuiger. Het hart spreekt mij ook meer aan dan een knie. Dat heeft niks met complexiteit te maken, want wellicht zit een knie ingenieuzer in elkaar. Maar de impact is groter. Dat zit in me. Dat ik iets wil doen dat zinvol is en impact heeft.”

Open je hart

Eerst maar eens dat hart openen. Cox pakt een model, zet dat op tafel en begint het subiet te ontleden. Een hart bestaat uit een linker- en rechterhelft, doceert hij, beide onverdeeld in een boezem en kamer. Elke helft heeft twee hartkleppen. Samen zorgen die ervoor dat het bloed in de juiste richting door je lichaam stroomt. De linkerhelft van het hart (met de aorta- en mitraalklep) pompt het bloed richting weefsels en organen, de rechterhelft (met de pulmonaal- en tricuspidaalklep) doet dat richting longen. En dat is een beetje gek: “De hartkleppen spelen een belangrijke rol binnen de bloedsomloop, zonder dat ze zelf actief bewegen. Ze hebben geen spiercellen en deinen mee in de bloedstroom. Openen en sluiten zich door drukverschillen.” Bij een hartklepaandoening of afwijking, vaak veroorzaakt door ziekte of ouderdom, lekt een hartklep. Dan is die verslapt, uitgerekt, beschadigd of vernauwd. Daardoor passeert er minder bloed of stroomt een deel weer terug in het hart. Cox: “Dat moet dan harder werken om voldoende bloed rond te pompen.”

Kinderen

In geïndustrialiseerde landen heeft ongeveer twee procent van de bevolking te maken met hartaandoeningen. Honderdduizenden patiënten ondergaan jaarlijks hartklepoperaties – 5000 in ons land. Maar liefst 80.000 kinderen wereldwijd, en misschien zijn het er nog wel meer, worden ieder jaar geboren met een falende hartklep tussen hart en longen, de pulmonale hartklep. “Ze moeten in hun jonge leven soms al drie tot vijf zware chirurgische ingrepen ondergaan. Niet alleen belastend, maar ook duur en niet zonder gevaar. Ook moeten ze hun hele leven stollingwerende medicijnen blijven slikken.”

Afbreekbare kunststof hartklep

Dat moest anders, vond hij. Het idee: een kunststof afbreekbare hartklep die hartcellen ‘traint’ zelf hartklepweefsel aan te maken en vanzelf als verdwijnt als in het hart een volgroeide en levende klep van lichaamseigen materiaal resteert. Cox: “In eerste instantie haalden we daarvoor cellen uit een patiënt. Die deden we in een mal, in de vorm van een hartklep, om die met behulp van een bioreactor zo goed te trainen dat ze vanzelf veel en sterk weefsel gingen aanmaken. De mal implanteer je bij een patiënt. Maar dat bleek een dure en complexe methode.”  Gelukkig kan hij na zijn afstuderen bij de TU/e blijven. Met andere promovendi stort hij zich op hartkleponderzoek. “Ik wilde meer begrijpen.” Hij zegt het vaak: ‘What doesn’t kill you, makes you stronger’, een uitspraak van Nietzsche. “Als je mislukkingen begrijpt, kun je ze voorkomen. Je leert meer van één mislukt experiment dan van tien dingen die goed lopen.”

QTIS/e

Zijn promotieonderzoek aan de TU/e concentreert zich op nieuwe manieren om de sterkte van weefsels te meten. Gaandeweg denkt hij al: ‘Als ik nou eens een eigen bedrijf begin. Kan ik dat?’ Hij volgt verschillende vakken over ondernemerschap. Tijdens een vakgroep uitje in de Italiaanse alpen, vertelt zijn professor op het vliegveld in Milaan, dat de vakgroep subsidie heeft gekregen voor het opstarten van een bedrijf. Een spin-off voor een volgende stap van onderzoek, voor productontwikkeling. “Ik dacht, ik stap direct bij hem in de auto.” Zijn liftinitiatief krijgt een beloning. En dat betekent in 2007 de oprichting van QTIS/e, oftewel Quality Tissue Engineering. “Die schuine streep met de e, is een verwijzing naar de Universiteit van Eindhoven.”

Xeltis

Drie jaar later, hij heeft zijn promotieonderzoek en een tweejarige Master in Business Innovation afgerond, bestaat QTIS/e uit twaalf man. En dan wordt er op de deur geklopt. Xeltis uit Zwitserland, een spin-off van de Universiteit van Zürich. Ook dat bedrijf richt zich op de ontwikkeling van een kunststof hartklep. Cox: “Zij waren sterk in business development, hadden meer commerciële mensen. Wij deden meer onderzoek.” Een perfecte match. Geen concurrenten, maar een aanvulling. Het R&D lab blijft in Eindhoven, het hoofdkantoor in Zürich. “Ze zaten daar dichter bij onze Zwitserse investeerders.”

Buisje met Mercedes-logo

In Zürich zitten nog altijd vijf man op het hoofdkantoor. Het lab in Eindhoven groeit uit naar 50 man waar ze verder werken aan een kunststof hartklep. En die is er, daar staat die. Een buisje is het, met een diameter van zo’n 17 millimeter, een heel licht buisje ook. In het midden zit een ring met verschillende nagelafdrukken lijkt het wel. Sinussen, als je het correct wilt zeggen. Op die plek bevindt zich aan de binnenkant een afsluiting, die bestaat uit drie vliesjes, in gesloten vorm net het Mercedes-logo. Precies de vorm van een natuurlijke hartklep, zegt Cox. Druk maar eens, moedigt hij aan. Dan zie je de afsluiting vanzelf openen en weer sluiten. “Bloed kan erdoor naar boven worden gepompt, dan openen de vliesjes, maar niet naar beneden, want dan vallen de vliesjes dicht.”

Supramoleculair polymeer

Het buisje voelt als papier, maar pas op, dat mag je absoluut niet zeggen. “Dat is oneerbiedig.” Het is een biologisch afbreekbaar polymeer, ook ontwikkeld in Eindhoven. Officieel heet het een supramoleculair polymeer. Aan de wieg ervan staan de Franse scheikundige Jean-Marie Lehn, en twee Amerikaanse chemici Donald Cram en Charles Pederson. Voor de ontwikkeling van de supramoleculaire chemie krijgt dat supertrio in 1987 de Nobelprijs voor de Scheikunde. Een hoogleraar van de TU/e borduurt op hun vinding voort. En nu dient het als basismateriaal voor de revolutionaire biologisch afbreekbare hartklep. Cox: “Toen de Franse scheikundige hoorde hoe wij zijn vinding toepasten, wilde hij direct toetreden tot de raad van adviseurs.”

Weefdraad

Het Nobel-gelauwerde polymeer smelten ze bij Xeltis om. Met behulp van electrospinning spinnen ze daar superdunne draadjes van, nog dunner dan een haar, de basis van het buisje. Uit hoeveel meter weefdraad dat bestaat, wil Cox niet zeggen. Maar ga gerust uit van enkele kilometers, vertelt hij met een grote glimlach. “Je kunt het met je blote oog niet zien, maar het materiaal heeft een poreuze open structuur. Zo biedt het cellen uit de bloedstroom letterlijk ruimte om uit zichzelf hartklepweefsel aan te maken. De kunstklep is een soort monteur die de eigen defect hartklep repareert. Vergelijk het met een sneetje in je vinger. Dat herstelt ook vanzelf zonder een litteken achter te laten.”

Pulmonaal klep

Eind 2016 krijgen in totaal twaalf kinderen uit Zwitserland, Polen, Hongarije en Maleisië een nieuwe zogeheten pulmonale klep. Dat is de klep tussen de rechterkamer van het hart en de longslagader, die ervoor moet zorgen dat er geen bloed terugstroomt in het hart. Recent is een studie gestart in Amerika waarbij nog eens 10 Amerikaanse kinderen een Xeltis-exemplaar krijgen. Cox: “In eerste instantie richten we ons op kinderen. Zij hebben de meeste baat bij de vorming van een natuurlijke nieuwe hartklep. Hebben meer problemen met kunstkleppen ook dan volwassenen. De nood onder hen is dus groter, het risico kleiner. Met onze kunstklep hoeven ze mogelijk nog maar een keer een operatie te ondergaan, en wellicht nooit meer medicijnen te slikken.”

Aortaklep

Als de hartklep van Xeltis voor kinderen eenmaal een succes is, volgt een versie voor volwassenen. Met een grotere diameter. Daarom zijn ze bij Xeltis bezig met de ontwikkeling van een kunstmatige aortaklep, en ja, dat vergt evenzo nog jarenlang onderzoek. De vorm, de dikte, de manier van implementeren: elke klep ziet er iets anders uit en heeft een iets andere functie. Cox: “We weten dat zich weefsel vormt, en wat voor weefsel dat is, maar nog onvoldoende wanneer zich dat en waarom zich dat daar vormt, en waar variaties vandaan komen.” En variaties, nee, daar houden onderzoekers niet van. “Natuurlijk, elk mens is anders, maar misschien dat we een patroon ontdekken, en dat kunnen vertalen naar wiskundige modellen en een meetmethode opdat we nog beter leren begrijpen. We zijn nog lang niet bij de oplossing.”

Trots

En toch, het kan zijn dat de hartklep nooit op de markt komt. Een vinding waarmee je jaarlijks tienduizenden mensen kunt helpen, complicaties, hernieuwde operaties en zorgkosten vermindert, en denk ook maar eens aan al die baby’tjes met een geboren hartklepafwijking. Vooral omdat de Europese regelgeving alsmaar strenger wordt. Mede veroorzaakt door enkele borstimplantatie schandalen, weet Cox. “We werken aan een complex en nieuw product. Zowel technisch als juridisch.” Hij is ervan overtuigd dat het goed komt. Alle signalen wijzen die kant uit.  “Voor iedereen die hier werkt voelt het goed wat we doen. Het is een zinvol product. Het heeft een enorme impact op het leven van mensen, verbetert hun leven. Het maakt je trots, het maakt elke medewerker trots. Iedereen reageert enthousiast als we vertellen waarmee we bezig zijn. Dat motiveert nog meer. En opgeven, nee, dat bestaat voor mij niet.” Hij weet: “What doesn’t kill you, makes you stronger.”