Schaalvergroting van levende cellen: hoe bioreactortechnologie de toekomst van celtherapie vormgeeft

Voor degenen wier biologische kennis misschien een beetje roestig is: wat is celtherapie precies?

"In de Celtherapie is een van de meest veelbelovende ontwikkelingen in de moderne gezondheidszorg, maar het succes ervan hangt niet alleen af van biologische inzichten. Om patiënten te kunnen bereiken, moeten levende cellen op betrouwbare wijze, op grote schaal en onder strikte kwaliteitscontrole worden geproduceerd. Daardoor bevindt de productie van cellen zich op het snijvlak van medische technologie en biomaterialen.

In dit interview legt Wouter Beenker, wetenschapper en projectmanager bij Scinus Cell Expansion, uit hoe geavanceerde bioreactortechnologie de gecontroleerde groei van levende cellen mogelijk maakt, waarom flexibiliteit en automatisering essentieel worden en waar hij de grootste kansen ziet voor samenwerking tussen medische technologie en biomaterialen.

kern is celtherapie vrij eenvoudig. Het betekent dat levende cellen worden gebruikt als behandeling. De meeste huidige therapieën zijn gebaseerd op kleine moleculen of antilichamen, in wezen chemische verbindingen. Bij celtherapie gebruik je de eigen cellen van een patiënt of donorcellen om een ziekte te behandelen.

Dit is niet helemaal nieuw. Stamceltransplantaties voor leukemie bestaan al geruime tijd. Nieuw is de snelheid waarmee het vakgebied zich ontwikkelt, met veelbelovende toepassingen in de behandeling van kanker, weefselherstel en het herstel van verloren lichaamsfuncties.”

Die cellen moeten worden geproduceerd en gekweekt. Uw bedrijf heeft een bioreactor ontwikkeld, de Osilaris. Wat doet die bioreactor precies?

“Celtherapie is complex omdat je met levende systemen werkt. Cellen reageren voortdurend op hun omgeving, dus het is cruciaal om een stabiele en goed gecontroleerde omgeving te handhaven.

Osilaris creëert die ideale omstandigheden: een constante temperatuur van 37 graden Celsius, een gecontroleerde pH-waarde, zorgvuldig gereguleerde zuurstofniveaus en een toevoer van voedingsstoffen. Deze omstandigheden kunnen worden aangepast. Afhankelijk van het celtype kun je bijvoorbeeld werken met hogere of lagere zuurstofconcentraties.

Een groot voordeel is de schaalgrootte. We kunnen beginnen met kleine volumes en uitbreiden naar grote volumes in één enkel systeem. Bij maximale capaciteit kan een enkele kweekzak een oppervlakte herbergen die overeenkomt met ongeveer 200 traditionele T175-kweekflessen. Dat bespaart enorme hoeveelheden plastic, tijd en handmatig werk. En omdat de omgeving nauwkeurig wordt gecontroleerd, zijn de resultaten veel consistenter.”

Wie gebruikt deze systemen momenteel? Worden ze al klinisch gebruikt, of voornamelijk voor onderzoek?

“Het Osilaris-systeem is ongeveer twee jaar op de markt. Het wordt voornamelijk gebruikt door academische ziekenhuizen, farmaceutische bedrijven en centra die R&D vertalen naar klinische toepassingen en daarom de celproductie willen opschalen.

Het is ook belangrijk om op te merken dat bioreactoren niet beperkt zijn tot celtherapie. Ze worden gebruikt voor het screenen van geneesmiddelen, het modelleren van ziekten en zelfs voor toepassingen zoals gekweekt vlees. Al deze toepassingen zijn afhankelijk van gecontroleerde celproductie.”

Er zijn verschillende bedrijven die bioreactoren ontwikkelen en verkopen. Wat onderscheidt uw platform?

“Een van de meest gebruikte systemen op dit gebied is de Prodigy. Het is een eenvoudige, plug-and-play-oplossing, maar het is voornamelijk ontworpen voor één toepassing: CAR-T-therapie.

CAR-T is een snelgroeiend gebied, maar het evolueert ook naar in vivo CAR-T, waarbij de therapie in het lichaam van de patiënt wordt gegenereerd en externe celuitbreiding niet langer nodig is.

Ons systeem is ontworpen als een flexibel platform. We kunnen werken met suspensiecellen zoals CAR-T, maar ook met hechtende menselijke cellen. Bovendien is de technologie schaalbaar: je kunt beginnen met zeer kleine volumes, bijvoorbeeld uit een biopsie van een patiënt, en geleidelijk uitbreiden naar klinisch relevante cel aantallen.

Andere onderscheidende functies, zoals een gespecialiseerd gasuitwisselingssysteem, maken het mogelijk om te kweken zonder vloeistofinterface. En hoewel de slangenset er complex uitziet, biedt hij veel flexibiliteit: extra sensoren, bemonstering en integratie met upstream- en downstream-processen. Dat niveau van veelzijdigheid is moeilijk elders op de markt te vinden.

Uw product is nu twee jaar op de markt. Wat zijn volgens u de belangrijkste uitdagingen op dit gebied?

“De grootste uitdaging is zonder twijfel de kosten. Veel celtherapieën komen momenteel op de markt met prijskaartjes van honderdduizenden euro's per patiënt. Dat is op de lange termijn gewoonweg niet houdbaar.”

Waar komen die kosten voornamelijk vandaan?

“Het is een combinatie van factoren. De marges van farmaceutische bedrijven spelen natuurlijk een rol. Tegelijkertijd zie je dat academische ziekenhuizen therapieën in eigen beheer willen produceren om de kosten te drukken.

Ook de operationele kosten zijn erg hoog. Veel processen zijn nog steeds handmatig en arbeidsintensief, waardoor de sector zich in de richting van automatisering beweegt.

Maar automatisering is een uitdaging. Cellen van verschillende donoren gedragen zich net iets anders. Zelfs als je hetzelfde proces honderd keer uitvoert, moet je het elke keer opnieuw afstemmen. Dat vereist uitgebreide monitoring: weten wanneer je cellen moet voeden, wanneer je moet opschalen en wanneer cellen onder stress staan. Daarvoor heb je grote hoeveelheden data nodig.”

Je bent ook betrokken bij het programma Biomedical Cell Production Technologies van NXTGEN Hightech. Wat is het doel daarvan?

“Het doel is om de volgende generatie celproductietechnologieën te ontwikkelen, met automatisering en consistente opbrengsten als kern.

We werken aan verschillende pijlers. Een voorbeeld is nieuwe sensortechnologie die is ontwikkeld door partners van de Technische Universiteit Eindhoven, waarmee het proces continu kan worden gemonitord. Daardoor kunnen we cellulaire stress in realtime detecteren en de omstandigheden daarop aanpassen.

Een ander belangrijk aandachtspunt zijn kweekmedia zonder dierlijke componenten. Dit voorkomt ethische bezwaren en vermindert de variabiliteit aanzienlijk, aangezien dierlijk serum van batch tot batch verschilt.

Met in totaal dertien partners brengen we technologieontwikkelaars en eindgebruikers samen om de hele celproductieketen vooruit te helpen.“

Welke vooruitgang is er tot nu toe geboekt?

”Een belangrijke eerste stap was het samenbrengen van alle partners: zowel technologieontwikkelaars als eindgebruikers. Dat zorgt ervoor dat innovaties direct aansluiten bij de behoeften in de praktijk.

Op technisch vlak hebben we al aangetoond dat we relevante stressmarkers, zoals LDH, continu kunnen meten. We hebben ook nieuwe media zonder dierlijke componenten ontwikkeld die nu op weg zijn naar marktintroductie.”

Tot slot, waar ziet u de grootste kansen op het snijvlak van medische technologie en biomaterialen?

“Die overlap bestaat al. Binnen ons consortium werken we bijvoorbeeld samen met partners die microdragers ontwikkelen: biomaterialen waaraan cellen zich kunnen hechten. Zo bereiken we een groot oppervlak in relatief kleine kweekvolumes.

Voor complexere toepassingen ligt de echte kans in het combineren van biomaterialen met cellen. Biomaterialen alleen kunnen al therapeutisch zijn, maar voor echt complexe weefsels zijn ook cellen nodig. Denk aan vascularisatie of neurale en hartweefsels. Het is technisch uitdagend, maar het potentieel is enorm.”

Zijn er celtypes die uw platform niet aankan?

“Tot nu toe hebben we die nog niet gevonden.”